パデュー試験は哺乳類の主要な発育段階を明らかにする

パデュー大学の生化学博士課程学生であるイザイア・メンサー氏（左）と生化学准教授のフマイラ・ゴーハー氏、および彼らの共同研究者らは、哺乳類の胚発生に関する新たな洞察を発表した。 (パデュー農業通信写真/トム・キャンベル)

インディアナ州ウェストラファイエット – パデュー大学の研究チームは、人間を含む哺乳類に共通する重要なタンパク質の機能について、複雑で新しい詳細を明らかにした。 多くのがんは、この DNA メチルトランスフェラーゼタンパク質が異常をきたすことで発生します。

この研究結果は博士研究員と大学院生が主導した研究で、学部生5人による寄稿も含まれており、ジャーナル「Cell Reports」に掲載された。 この結果は、特定の種類の RNA が重要な DNA メチルトランスフェラーゼ遺伝子 Dnmt3b の発現を制御するメカニズムを初めて示しました。

「DNAメチル化の制御は多くの病気の中心です」と生化学准教授のウマイラ・ゴウアー氏は言う。 しかし、通常の条件下では、Dnmt3b によって触媒される DNA メチル化は、若い未形成の哺乳類細胞がどのように分裂し、より特殊な細胞に成長するかにおいて重要な役割を果たします。 DNA メチル化は、選択された形質を哺乳類の子孫に伝達する際に遺伝暗号を回避するエピジェネティクス プロセスも制御します。

「この論文では、DNAメチルトランスフェラーゼであるDnmt3bが、発生初期にどのようにして正確かつ限定的に発現され、その後停止されるのかを示します」とGowher氏は述べた。

Dnmt3b の機能不全は、がん細胞の挙動に影響を及ぼす可能性があります。 それは、特定の条件が異常な DNA メチル化を引き起こすためです。 そして、DNAメチル化の変化はがん検出にとって重要なバイオマーカーになっている、と彼女は指摘した。

ガウハー氏のチームは、マウス胚性幹細胞を発生モデルとして使用し、長く注意深くさまざまな一連の実験を行って、Dnmt3b 発現の位置とタイミングを追跡し、Dnmt3b 発現を制御するメカニズムを解明した。 幹細胞は初期段階の胚にのみ存在し、体内に存在する他の種類の細胞に成長することができます。

この実験により、いくつかの制御分子の相互作用が明らかになりました。 研究チームは、ノンコーディングRNAが、すべての作用が始まる遺伝子プロモーターに開かれた環境を作り出した後、スプライシングタンパク質hnRNPLを遺伝子転写機関であるRNA Pol IIにも送達することを発見した。 後者は、ヒッチハイクするスプライシングタンパク質を、遺伝子本体のプロモーターからさらに遠く離れたその分子作業場まで乗せます。

「非コードRNAはスプライス因子に結合する能力を持っています。非コーディングRNAはこのスプライシング因子をRNAポリメラーゼのプロモーターに運ぶことができ、ポリメラーゼはそれに乗ります」とゴウアー教授は語った。

この結果は、転写と選択的スプライシングという2つの遺伝的プロセスが、Dnmt3bの異なる形態を微調整する際の二重制御として機能することを示すのに役立ったと、Cell Reports論文の筆頭著者であるMohd Saleem Dar氏は述べた。 転写では、RNA が DNA 配列をコピーして細胞のタンパク質生成を助けます。 そして、選択的スプライシングを通じて、遺伝子は何百もの DNA 配列を組み合わせて、さまざまな方法でタンパク質を作ることができます。

「これらのナイーブマウス胚性幹細胞を分化させ、Dnmt3b の発現をチェックしたところ、それが誘導されていることがわかりました」と、現在国立衛生研究所のスタッフサイエンティストであるダール氏は述べた。 誘導された状態では、Dnmt3b は細胞の発達を引き起こします。 「そしてその誘導により、我々は接合を確認した」と彼は言った。

Dar はまた、選択的スプライシングと Dnmt3b の発現状態との関係も調査しました。

「低発現状態と高発現状態における Dnmt3b の選択的スプライシングの全体像を示す必要がある」と Gowher 氏は言う。 Dar が低発現状態の選択的スプライシングを観察したとき、選択的スプライシングの選択により、酵素活性のない Dnmt3b タンパク質が生成されることに気づきました。 しかし、高発現状態では選択的スプライシングが切り替わり、酵素的に活性なタンパク質が発現します。