合成抗生物質は薬物に効果がある可能性がある

デューク大学の一連の調査員による数十年の研究により、新薬、特許、新興企業が誕生

ノースカロライナ州ダーラム – デューク大学で数十年にわたって進められてきた科学の旅の結果、多くの尿路感染症（UTI）の原因となるサルモネラ菌、シュードモナス菌、大腸菌などのグラム陰性菌を倒すための新しい抗生物質戦略が発見されました。この合成分子は素早く作用し、動物実験でも耐久性があります。

それは、細菌がその外側の脂質層、いわば皮膚を作る能力を妨げることによって機能します。

「細菌の外膜の合成を阻害すると、細菌はそれなしでは生存できなくなる」と主任研究員でデューク医科大学生化学教授のペイ・ジョウ氏は語る。「私たちの化合物は非常に優れており、非常に強力です。」

LPC-233と呼ばれるこの化合物は、試験されたすべてのグラム陰性菌の外膜脂質生合成を破壊するのに効果的であることが証明された小分子である。フランスのリール大学の共著者らは、市販の抗生物質に非常に耐性のある菌株を含む285種類の細菌株のコレクションに対してこのウイルスをテストし、すべての菌株を死滅させた。

そしてそれは速く動作します。「LPC-233は、細菌の生存率を4時間以内に10万分の1に減少させることができます」とZhou氏は述べた。

また、この化合物は経口投与後も尿路まで生き残るのに十分な粘り強さを持っているため、頑固な尿路感染症（UTI）に対する重要なツールとなる可能性があります。

Science Translational Medicine誌8月9日号に掲載された研究結果を記載した論文によると、高濃度の化合物で実施された試験では「これらの細菌における自然発生的な耐性突然変異の発生率が非常に低い」ことが示されたという。

動物実験では、この化合物は経口投与および静脈内投与または腹部への注射で成功しました。ある実験では、致死量となるはずの多剤耐性菌を投与されたマウスが、新化合物によって救出された。

この合成分子には特異性と安全性が求められるため、この化合物の探索には数十年かかりました。

周氏は、数十年前に研究を始めた故同僚、元デューク生化学委員長クリスチャン・ラエッツ氏の功績を称える。「彼はキャリア全体をこの道に費やしました」と周氏は語った。「博士。レッツ氏は 1980 年代にこの経路の概念的な青写真を提案しましたが、すべての関係者を特定するまでに 20 年以上かかりました」と周氏は述べています。

新薬の標的は、「レーツ経路」の2番目の酵素であるLpxCと呼ばれる酵素で、グラム陰性菌の外膜脂質の生成に必須である。

ラエツ氏は、メルク社でのこの経路に関する研究で成功する臨床候補者を生み出すことができなかった後、1993年に生化学部門の会長としてデューク社に入社した。メルク社の抗生物質は効果がありましたが、大腸菌に対してのみ効果があったため、商業的に実行可能ではなく、製薬会社はそれを中止しました。

2001年にデューク大学に来た周氏は、「彼は実際に私をデューク大学に採用して、この酵素の研究に取り組んでもらいました。最初は構造生物学の観点からでした」と語る。

Zhou と Raetz は、LpxC 酵素の構造を解明し、いくつかの潜在的な阻害剤の分子詳細を明らかにしました。「化合物を微調整すれば改善できることに気づきました」と周氏は語った。それ以来、周氏は同僚のデューク化学教授エリック・トゥーン氏と協力して、より強力なLpxC阻害剤の開発に取り組んでいる。

LpxC阻害剤の最初の人体治験は心血管毒性のため失敗に終わった。 Duke グループのその後の研究の焦点は、化合物の効力を維持しながら心血管への影響を回避することでした。

彼らは、より優れた安全性とより強力な効力を常に追求しながら、200 を超える異なるバージョンの酵素阻害剤に取り組みました。他の化合物も程度の差はありましたが、化合物番号 233 が勝者でした。

LPC-233 は LpxC 酵素の結合スポットに適合し、LpxC 酵素の働きを妨げます。「これは脂質の生成を阻害するのに最適な方法です」と周氏は語った。「システムに障害が発生しています。」